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#13. De lagartijas e hígados – Of lizards and livers

     Todo el mundo sabe que si a una lagartija le cortamos una pata (o el rabo), en poco tiempo le vuelve a crecer una pata nueva. ¿Cómo es esto posible? Lo que ocurre es que se desencadena un proceso denominado regeneración, que se puede ver aquí:

 

   Quizás os preguntaréis si el proceso de regeneración ocurre también en la especie humana. La respuesta es no…, y sí. No, pues si a los humanos nos cortan un brazo o una pierna los perdemos para siempre, no podemos hacer crecer uno nuevo. Y sí, porque algunas partes de nuestro cuerpo sí que regeneran aunque no de una forma tan espectacular. Me gustaría mencionar dos ejemplos. El primero es la regeneración que tiene lugar en la piel cuando nos cortamos. Tras producirse la herida o corte, las células quedan separadas por un abismo. Empiezan entonces a fabricar y liberar unas moléculas que funcionan como factores de crecimiento: hacen que las células de los dos bordes empiecen a proliferar, buscándose hasta encontrarse y sellar el corte. El proceso no es perfecto pues queda la cicatriz, que no existía antes. Por supuesto, cuando el corte es muy grave los médicos tratan de favorecer la cicatrización con los puntos de sutura. Para haceros una idea de cómo ocurre la regeneración de la piel podéis ver este otro vídeo (bendito youtube):

 

   El segundo ejemplo es el del hígado, órgano que cuenta también con capacidad de regeneración. El fenómeno de la regeneración hepática aparece descrito en la mitología griega. Tiro de wikipedia:

Prometeo fue un gran benefactor de la humanidad. Urdió un primer engaño contra Zeus al realizar el sacrificio de un gran buey que dividió en dos partes: en una de ellas puso la piel, la carne y las vísceras, que ocultó en el vientre del buey; y en la otra puso los huesos pero los cubrió de apetitosa grasa. Dejó entonces elegir a Zeus la parte que comerían los dioses. Zeus eligió la capa de grasa y se llenó de cólera cuando vio que en realidad había escogido los huesos. Indignado por el engaño, Zeus privó a los hombres del fuego. Prometeo decidió robarlo, así que subió al monte Olimpo, lo cogió y lo consiguió devolver a los hombres en el tallo de una cañaheja, que arde lentamente y resulta muy apropiado para este fin. De esta forma la humanidad pudo calentarse.

Para vengarse por esta segunda ofensa, Zeus ordenó a Hefesto que hiciese una mujer de arcilla llamada Pandora. Zeus le infundió vida y la envió por medio de Hermes al hermano de Prometeo, Epimeteo, en cuya casa se encontraba la jarra que contenía todas las desgracias (plagas, dolor, pobreza, crimen, etc) con las que Zeus quería castigar a la Humanidad. Epimeteo se casó con ella. Pandora terminaría abriendo el ánfora, tal y como Zeus había previsto.

Tras vengarse así de la Humanidad, Zeus se vengó también de Prometeo e hizo que lo llevaran al Cáucaso, donde fue encadenado. Zeus envió un águila para que se comiera el hígado de Prometeo. Siendo éste inmortal, su hígado volvía a crecerle cada noche, y el águila volvía a comérselo cada día. Este castigo había de durar para siempre, pero Heracles pasó por el lugar de cautiverio de Prometeo y lo liberó disparando una flecha al águila.

     El hígado de una rata está dividido en 4 partes o lóbulos. Si mediante cirugía le abrimos el abdomen al animal, le extirpamos el 70% de su hígado, suturamos el corte y esperamos, comprobaremos que en el plazo de 7 días (se dice pronto) la rata vuelve a tener su hígado completo. Es alucinante. Como en el caso de la piel, la regeneración no es perfecta pues el nuevo hígado ya no está formado por 4 lóbulos sino por una única masa. Pero 100% funcional, eso sí. ¿Qué ha pasado?

 La vida de la célula

     A lo largo de su vida la célula pasa por diversas fases. Es lo que se denomina ciclo celular. Estas fases reciben por nombre unas letras: G1, S, G2 y M.

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  • La G viene del inglés gap. Significa brecha, separación o interrupción. En el caso de G1 se refiere a la separación entre M y S. En el caso de G2, es la separación entre S y M.
  • S viene de síntesis (del material genético o ADN).
  • M viene de mitosis, el proceso por el que la célula se divide en dos células hijas exactamente iguales.

     El orden es el que indican las flechas de la figura: G1 -> S -> G2 -> M. Cuando la célula nace está en la fase G1. Durante esta fase fabricará la maquinaria necesaria para poder duplicar su ADN. A continuación, entra en fase S y duplica su material genético. Esto es así porque cuando se divida, cada célula hija tendrá que tener el mismo material genético. Seguidamente, pasa a la fase G2, en la que fabricará la maquinaria necesaria para la división. Si está lista para dividirse, ocurre la división (mitosis).

     Si os fijáis en la figura, aparece una fase más, la G0. Este es un estadio de quiescencia, es decir, la célula está viva, es metabólicamente activa, pero no se divide. De G0 puede pasarse a G1 y viceversa.

     Volvamos al hígado. Este órgano está formado por varios tipos distintos de células, siendo los hepatocitos las más abundantes. Son células preciosas, trabajadoras incansables y altruistas, pues realizan muchísimas tareas para que otros órganos y tejidos puedan funcionar correctamente. Aparecen aquí:

 LiverCellLab-04

     Los hepatocitos son unas células muy peculiares, pasan casi todo su tiempo en la fase G0. Ahora bien, si reciben determinadas señales u órdenes pueden pasar a G1. Por ejemplo, siempre que el hígado sea agredido (sea cual sea el agente agresor, alcohol y virus, por citar dos) y ocurra la muerte de hepatocitos, eso va a ser detectado por hepatocitos supervivientes, quienes abandonarán su quiescencia y entrarán en el ciclo para conseguir dividirse y reponer las células que se perdieron. Si el agente dañino es eliminado, cuando el número de hepatocitos sea igual al original, las células retornarán a G0. Esto es una verdadera regeneración.

   ¿Se da también la regeneración en el hígado de los seres humanos? Por supuesto, es precisamente lo que aprovechan los médicos cuando deben extirpar una parte del hígado de un enfermo con un tumor hepático. El cirujano corta el pedazo de hígado que contiene el tumor. Se pone en marcha entonces la regeneración, de forma que pasado cierto tiempo el enfermo recupera la masa hepática original. El proceso, por cierto, es más lento que en la rata.

    ¿Qué pasa si el agente dañino no es eliminado? La regeneración del hígado tiene un límite. Los hepatocitos pueden seguir dividiéndose para reponer a los compañeros muertos durante cierto tiempo aunque se mantenga la agresión, pero llega un momento en que no dan abasto. Es entonces cuando se pone en marcha la producción de una cicatriz llamada fibrosis. Si esta fibrosis se agrava y extiende mucho se llama cirrosis, una lesión ya irreversible. Es lo que ocurre con personas infectadas con algún virus de la hepatitis y que no curan con los fármacos de los que disponemos hoy día. O con los alcohólicos crónicos. Lo que vengo a decir en forma de conclusión es que debemos cuidar nuestro hígado, sólo tenemos uno y es para toda la vida.

Actualización 25/04/2014: Os dejo un vídeo muy bueno (en español) sobre el virus de la hepatitis C donde al final se habla de la fibrosis y la cirrosis. No he encontrado la versión inglesa. Si tú lo consigues, te ruego que me la hagas llegar en un comentario.

 Para nota:

Una revisión reciente: Mao SA, Glorioso JM, Nyberg SL. Liver regeneration. Transl Res 2014; 163: 352-362. doi: 10.1016/j.trsl.2014.01.005.

Una revisión no tan reciente pero del Pope de la regeneración hepática y además en acceso libre: Michalopoulos GK. Liver regeneration. J Cell Physiol 2007; 213: 286-300.

Este post participa en la XXX Edición del Carnaval de Biología que acoge Activa tu Neurona

XXXCarnaval

OF LIZARDS AND LIVERS

     Everyone knows that if we cut a lizard’s leg (or tail), a new leg grows in a short period of time. How is this possible? What happens is that a process named regeneration is triggered. You can watch it here:

     You may wonder whether regeneration also happens in humans. The answer is no…, and yes. No, because we humans cannot grow back an arm or leg if we lose one. And yes, because some parts of our body can regenerate, although not in such a stunning way. I would like to mention two examples. The first one is the regeneration that occurs in the skin when we cut ourselves. Immediately after the cut, skin cells get separated by an abyss. They start making and releasing molecules that act as growth factors: these molecules make the cells in both edges proliferate, searching one another until they find and seal the gap. The process is not perfect because a scar that did not exist previously is formed. Obviously, if the cut is too large doctors try to favor the healing with stitches. To get the picture as to how skin regeneration occurs you may watch this other video (God bless youtube):

     The second example is the liver, an organ that also has the ability to regenerate. The phenomenon of liver regeneration appears in Greek mythology (God bless Wikipedia too):

The Prometheus myth first appeared in the late 8th-century BC Greek epic poet Hesiod’s Theogony (lines 507–616). He was a son of the Titan Iapetus by Clymene, one of the Oceanids. He was brother to Menoetius, Atlas, and Epimetheus. In the Theogony, Hesiod introduces Prometheus as a lowly challenger to Zeus’s omniscience and omnipotence. In the trick at Mekone, a sacrificial meal marking the “settling of accounts” between mortals and immortals, Prometheus played a trick against Zeus (545–557). He placed two sacrificial offerings before the Olympian: a selection of beef hidden inside an ox’s stomach (nourishment hidden inside a displeasing exterior), and the bull’s bones wrapped completely in “glistening fat” (something inedible hidden inside a pleasing exterior). Zeus chose the latter, setting a precedent for future sacrifices.

Henceforth, humans would keep that meat for themselves and burn the bones wrapped in fat as an offering to the gods. This angered Zeus, who hid fire from humans in retribution. In this version of the myth, the use of fire was already known to humans, but withdrawn by Zeus. Prometheus, however, stole fire back in a giant fennel-stalk and restored it to humanity. This further enraged Zeus, who sent Pandora, the first woman, to live with humanity. Pandora was fashioned by Hephaestus out of clay and brought to life by the four winds, with all the goddesses of Olympus assembled to adorn her. “From her is the race of women and female kind,” Hesiod writes; “of her is the deadly race and tribe of women who live amongst mortal men to their great trouble, no helpmeets in hateful poverty, but only in wealth.”

Prometheus, in eternal punishment, is chained to a rock in the Caucasus, Kazbek Mountain, where his liver is eaten daily by an eagle, only to be regenerated by night, due to his immortality. The eagle is a symbol of Zeus Himself. Years later, the Greek hero Heracles (Hercules) slays the eagle and frees Prometheus from his chains.

     A rat’s liver is divided into 4 pieces or lobes. If we cut open the abdomen of the animal, remove 70% of the liver, suture the cut and wait we’ll see that in a matter of 7 days (easy to say!) the rat will have a whole new liver. It’s amazing. As was the case for the skin, this regeneration is not perfect because the new liver is not made of 4 lobes but by a single mass. 100% functional nevertheless. What went on?

The life of a cell

     The life of a cell is divided into several phases which form the so-called cell cycle. The phases are named with letters: G1, S, G2 and M.

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  • G stands for gap. There are two gaps. G1 is the separation between M and S. G2 is the gap between S and M.
  • S stands for synthesis (of genetic material or DNA).
  • M stands for mitosis, the process whereby the cell divides into two daughter cells exactly alike.

     The order is the one depicted in the figure: G1 -> S -> G2 -> M. When the cell is born it is in phase G1. During this phase the cell will make the machinery needed for DNA duplication. The cell then enters phase S and proceeds with DNA duplication because when it divides each daughter cell will need to have the same genetic material. Afterwards the cell enters G2 phase, during which it will produce the machinery required for division. If after all this the cell is ready to divide, division (mitosis) occurs.

     If you look carefully there is an extra phase, G0. This is a state of quiescence, meaning that the cell is alive, it is metabolically active, but it will not divide. It can however go from G0 to G1 and the other way around.

     Let’s get back to the liver. This organ is made of different types of cells. Among them hepatocytes are the most abundant. Hepatocytes are beautiful cells, untiring workers, and altruists, because they carry out multiple tasks so other organs and tissues can function properly. Here they are:

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    Hepatocytes are very peculiar cells, they spend most of their time in G0. However, if they receive certain signals or orders they may go into G1 phase. For instance, whenever the liver is injured (by whatever agent, alcohol or viruses, to cite two), and hepatocyte death takes place, this will be sensed by survivor hepatocytes which in turn will leave the quiescent state and go into the cycle in order to divide and replenish the dead cells. If the insult is eliminated, when the original number of hepatocytes is reached, the cells will return to G0. This is a true regeneration.

     Does regeneration also goes on in human liver? Of course, it is what surgeons take advantage of when they need to remove a piece of liver from a patient with a hepatic tumor. The surgeon excises the diseased piece of tissue and immediately afterwards regeneration starts, so after a certain time the patient’s original liver mass is restored. The process, by the way, is slower than in rats.

     What happens if the insult is not eliminated? Liver regeneration is limited. Hepatocytes can keep dividing to replenish their dead fellows for a certain time even if the aggression continues, but they get overwhelmed eventually. Later on begins the production of a scar, a process termed fibrosis. Fibrosis may even worsen and extend to an irreversible stage termed cirrhosis. The latter is what happens in people infected with hepatitis viruses which don’t respond to currently available antiviral drugs. Or in chronic alcoholics. What I’m trying to say as a way of conclusión is that we had better take care of our liver, we have just one and it’s for our entire life.

Update 04/24/2014: Here is a video (in Spanish) about the hepatitis C virus that deals with fibrosis and cirrhosis in the last few minutes. The German version is here. Sorry, I could not find the video in English. Please post it as a comment if you find it.

For A+:

A recent review: Mao SA, Glorioso JM, Nyberg SL. Liver regeneration. Transl Res 2014; 163: 352-362. doi: 10.1016/j.trsl.2014.01.005.

A not so recent but access-free review written by the hepatic regeneration’s Pope: Michalopoulos GK. Liver regeneration. J Cell Physiol 2007; 213: 286-300.

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12 Respuestas a “#13. De lagartijas e hígados – Of lizards and livers

  1. La mejor entrada bloguera de la semana, enhorabuena por la idea y la materialización de la misma. Está muy entretenida de leer y ayuda a acercarnos al tema de la regeneración desde un punto de vista más curioso.

  2. Una entrada muy buena, de todo un profesional ;-). Conocía la capacidad de regeneración del hígado hasta cierto punto, y me ha sorprendido en la revisión de acceso libre la capacidad del sistema de control “hepatostat” cuando se trasplanta el hígado, para adaptarse al individuo. Supongo que ¿se llevarán a cabo estos trasplantes o se sigue poniendo un hígado entero? Muy curioso. ¡Enhorabuena! 🙂

    • Gracias, Sergio. El tratamiento de elección para la enfermedad hepática terminal, cirrosis, etc, sigue siendo el trasplante de hígado completo. Como puedes imaginarte, está muy limitado por el número de donaciones, que es insuficiente. Por eso, se están intentando otros tratamientos, como el trasplante de un pedazo de hígado. Se hace en algunos sitios, pero creo que no de forma rutinaria.

  3. Esto sería algo así como “la regeneración explicada solo con palabras”. De lectura y comprensión fácil.

    Gracias, Luis.
    🙂

    • De eso se trata, Antonio, de hacerlo comprensible. El proceso es muy complicado y aunque ya se lleva tiempo investigando en ello se conoce la punta del iceberg. Muchas gracias.

  4. Me ha encantado “recordar” la regeneración hepática ya que lo di hace algunos años, al empezar la carrera. Creo que en unas semanas prepararé algo sobre las hepatitis virales, que es un tema que me fascina, al ver que están causadas por virus muy distintos entre ellos. Enhorabuena por la entrada!!

  5. Muy interesante la entrada, muy amena y muy bien explicada.
    Enhorabuena por la entrada!

  6. Un entrada Luis, que me ha gustado leer, ahora que un familiar cercano está aprovechando la “solidaridad” hepatocitaria para recuperar el 70% del higado que la mano experta del cirujano ha resecado, por culpa de esa rareza neoplásica que es el tumor carcinoide. Proliferación ordenada o no, esa es la cuestión.
    Enhorabuena por el blog.

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