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#22. Vuelta a la casilla de salida / Back to square one

Este post está dedicado a @DiabeticFury

insulin

  Debo confesar que mi entrada anterior, Cargo cult science, surgió por casualidad. En realidad, lo que pretendía era hacer un seguimiento de uno de los prometedores avances que se han producido en el campo de la diabetes, la betatrofina [1], sobre la que hablé en el blog en mayo de 2013 y puedes recordar aquí.

   Según sus descubridores, la betatrofina estimulaba 30 veces la proliferación de las células beta del páncreas, las células productoras de la insulina, así que podría ser que un diabético llegara a inyectarse una dosis a la semana de esta nueva hormona en vez de tres dosis de insulina al día, de acuerdo con lo que comentaba Douglas A Melton a raíz de su artículo [1]. Pues resulta que, de nuevo, todo ha resultado un fiasco [2]. El grupo de Melton ha publicado a finales de 2014 un comentario [3] apoyando un nuevo trabajo de otro grupo, el de Gurasova y colaboradores [4], cuyo título lo resume todo: “ANGPTL8/Betatrofina no controla la expansión de células beta pancreáticas”.

   En su artículo, Gurasova y colaboradores [4] usaron un ratón transgénico al que noquearon el gen de la betatrofina, y a pesar de ello tienen una expansión normal de células beta. Y lo contrario, la sobreexpresión de betatrofina en el hígado de ratones no modificó la proliferación de células beta ni el metabolismo de la glucosa. Lo que sí encontraron fue una relación entre betatrofina y concentración de triacilgliceroles (TG) en plasma: la deleción del gen de la betatrofina se tradujo en una reducción de la concentración de TG. Con este hallazgo se abre la posibilidad de desarrollar alguna estrategia terapéutica para la hipertrigliceridemia, pero me voy a callar dadas las circunstancias.

  ¿Y qué dice el grupo de Melton en su comentario [3]? Que al repetir el experimento original 5 veces más y pasar de 7 a 52 ratones (!), la tasa de expansión de células beta disminuyó de un 4% en [1] a un ridículo 1,2% en [3], o sea, las conclusiones de su trabajo original deben ser “corregidas y modificadas”. Melton comenta que ese 1,2% está estadísticamente por encima del valor control y no puedo evitar acordarme de la cita de Mark Twain (y que me perdonen los estadísticos): “Existen las mentiras, las malditas mentiras y la estadística”.

Islets of Langerhans

   El fracaso ha sido tan estrepitoso que ni siquiera le han mantenido el nombre a la hormona y ahora se le dice  ANGPTL8 (por angiopoietin-like protein 8). Indagando sobre la betatrofina fue como averigüé lo que era la ciencia del culto a la carga. Sí, sé perfectamente que en ciencia es normal ir revisando los hallazgos y conocimientos. Pero se ve que en este caso los resultados del primer trabajo de Melton fueron precipitados y demasiado optimistas, y no tenían que haberse tirado a la piscina con tan solo 7 ratones. Dentro de un tiempo intentaré hacer un seguimiento de la caeruleína, otra promesa que reseñé aquí. Miedo me da.

-o-

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insulin

  I must confess that my previous post, Cargo cult science, came up by chance. What I actually intended was to follow up on one of the most promising breakthroughs in the diabetes field, betatrophin [1], about which I wrote an annotation on May 2013.

  According to the discoverers of betatrophin, this hormone enhances proliferation of pancreatic beta cells —the insulin-producing cells— 30 times, so a diabetic patient might get to inject himself/herself just one dose of the new hormone per week instead of three doses of insulin per day, as Douglas A Melton mentioned right after publication of his 2013 paper [1]. It turns out that, once again, all is a fiasco [2]. Melton’s group published in late 2014 a commentary [3] which agrees with a new paper by Gurasova and cols. [4], whose title summarizes all: “ANGPTL8/Betatrophin does not control pancreatic beta cell expansion”.

   In their article, Gurasova and cols. [4] used mice whose betatrophin gene was knocked down, and even so their beta cell expansion was normal. And the other way around, overexpression of betatrophin in the mice livers did not modify either beta cell proliferation or glucose metabolism. What they did find was a relationship between betatrophin and plasma triacylglycerol (TG) concentration: deletion of the betatrophin gene resulted in a reduction of TG concentration. This finding opens the possibility of developing a therapeutic strategy for treating hypertriglyceridemia (abnormally high concentration of triacyglycerols in the blood), but I will refrain from making any comment on this matter given the circumstances.

  And what does Melton’s group say in their commentary [3]? That after repeating their original experiment 5 additional times and going from 7 to 52 mice (!), beta cell expansion rate diminished from 4% in [1] to a ridiculous 1.2% in [3], that is to say, the conclusions of their original work must be “corrected and modified”. Melton mentions that the 1.2% is still significantly above control levels, and I cannot help but remember Mark Twain’s quote (statisticians please forgive me): “There are lies, damned lies, and statistics”.

Islets of Langerhans

   The failure has been so clamorous that even the name of the hormone has been changed and now it’s called ANGPTL8 (wich stands for angiopoietin-like protein 8). It was searching for updates on betatrophin how I found out about the cargo cult science. Yes, I know perfectly well that revising both knowledge and findings periodically is something normal in science. But it seems that this time the results described in Melton’s first paper were premature and too optimistic, and he should have not taken a dive with 7 mice only. In a while I wish to do a follow-up on caerulein, another promise about which I also wrote a few months back. I’m afraid to do so.

Referencias / References

[1] Yi P, Park JS, Melton DA. Betatrophin: A hormone that controls beta-cell proliferation. Cell 2013; 153: 747-758.

[2] Paul Knoepfler. The Betatrophin Blues, 2014.

[3] Yi P, Park JS, Melton DA. Perspectives on the activities of ANGPTL8/Betatrophin. Cell 2014; 159: 467-468.

[4] Gusarova V, Alexa CA, Na E, Stevis PE, Xin Y, Bonner-Weir S, Cohen JC, Hobbs HH, Murphy AJ, Yancopoulos GD, Gromada J. ANGPTL8/Betatrophin does not control pancreatic beta cell expansion. Cell 2014; 159: 691-696. 

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5 Respuestas a “#22. Vuelta a la casilla de salida / Back to square one

  1. ¡Qué pena!
    De haberse confirmado los resultados, parecía un avance muy prometedor que hubiera facilitado la vida a los insulino-dependientes. Si no lo he entendido mal, son los autores pioneros los que corrigen su propia investigación inicial. Me alegra que sea así.
    -tamaño de muestra de 7 ratones?!!-
    Gracias por estos seguimientos, Luis. Nos facilita la tarea de saber “qué ha pasado con…”

    • Gracias, Rosa. Efectivamente, otro grupo diferente del grupo descubridor ha comprobado que la betatrofina no tiene efecto; además, el propio grupo descubridor ha seguido trabajando en el tema y comprobado que lo que podía haber sido un bombazo se queda en nada, pues al repetir los experimentos con mayor número de ratones el efecto es muy débil.

  2. Pasa hasta en todas las familias… me ha recordado el caso de los neutrinos superlumínicos. Lo bueno es que yo he aprendido que existen esto tipo de investigaciones que, aunque precipitadas, demuestra que se trabaja en ello.

  3. Hola, Jorge. Tienes razón, aún queda mucho camino por recorrer. Es sólo que el batacazo ha sido gordo. La diabetes me resulta una enfermedad apasionante y pensaba que se iba a llegar lejos con esta hormona. Ya veremos.

  4. Genial entrada. corta pero concisa y entretenida. Pasa mucho por desgracia lo de darle un hype exagerado a unos resultados cuanto menos precarios viendo la n del experimento, pero eso les dió bombo y posibles interesados / financiadores (si son empresa, que no lo sé).

    Algo que se debería tratar de cuidar más sin duda 🙂

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