Medicina regenerativa hepática

     La palabra clave que define nuestra investigación es hígado. Nos gustaría desarrollar algún tratamiento o terapia para la cicatriz (fibrosis) que aparece en este órgano en las enfermedades hepáticas crónicas. Os lo explico a continuación:

     El tratamiento actual de la enfermedad hepática terminal consiste en el trasplante de hígado, pero este procedimiento está limitado por la escasez de órganos donantes. Además, no existe hoy día ningún tratamiento farmacológico específico de la fibrosis que se desarrolla en las enfermedades hepáticas crónicas. El desarrollo de alternativas es, por tanto, un objetivo fundamental de la investigación actual para mejorar el sufrimiento de muchos enfermos.

     Dentro de estas alternativas se encuadra la terapia celular. Algunas de las células con las que se está investigando son los hepatocitos y las células madre. Nuestro grupo trabaja en el área de medicina regenerativa del hígado. Estamos realizando experimentos de terapia con células mononucleares humanas aisladas de sangre de cordón umbilical (hCMCU) en modelos experimentales de enfermedad hepática. La fracción mononuclear contiene muchas células distintas, entre ellas células madre. Hemos comprobado la capacidad de diferenciación de las hCMCU. Para ello, aislamos hCMCU y las cultivamos en presencia de factores de crecimiento y diferenciación durante 7, 14 y 21 días. Los resultados confirmaron que en la sangre de cordón hay células capaces de adquirir características de células hepáticas. Simultáneamente a su diferenciación en células hepáticas, las células perdían su fenotipo hematopoyético.

     Nuestro siguiente paso fue investigar el efecto del trasplante de hCMCU a ratas con enfermedad hepática. Para ello, en primer lugar pusimos a punto un modelo de xenotrasplante humano-rata en el cual los animales deben ser sometidos a inmunosupresión (igual que cuando nos trasplantan un órgano de otra persona). Esto nos permitió abordar experimentos de terapia celular en modelos de enfermedad hepática aguda y crónica en ratas.

     El modelo agudo consistió en una hepatitis experimental y se consigue mediante inyección intraperitoneal de D-galactosamina. A los animales se les trasplantaron 2 millones de hCMCU. Se detectaron células humanas tanto en la sangre como en el hígado de los animales y éstas fueron capaces de normalizar tanto las alteraciones histológicas como la función hepáticas.

Esta primera parte de la investigación tuvo una gran repercusión en los medios. Aquí tenéis 2 vídeos y un audio que lo explican todo:

Programa Andalucía Innova, Canal Sur https://www.dropbox.com/s/dgewnrr3tusw6jg/VTS_01_1.VOB

Programa Partiendo de Cero, Onda Cero http://www.ivoox.com/trasplante-celulas-madre-a-ratas-hepatitis-audios-mp3_rf_1923755_1.html

     En el modelo de enfermedad hepática crónica, que se consigue mediante administración de tioacetamida durante 4 meses, los resultados obtenidos fueron muy sorprendentes; revelaron que el trasplante de hCMCU fue dañino ya que los animales desarrollaron un síndrome hepato-renal. Es decir, la terapia con hCMCU no tuvo ningún efecto sobre la histología del hígado, pero mermó su función. Además, los animales con cirrosis experimental sometidos a terapia celular presentaron lesiones renales, tanto glomerulares como tubulares.

     De esta segunda parte del trabajo, casi ningún medio quiso saber nada. Algo de difusión se le dio, pero muy poca. Así que ni vídeo ni audios.

     Los resultados obtenidos en el modelo crónico apuntan a la necesidad de profundizar en las investigaciones sobre medicina regenerativa hepática. Además, si bien los resultados del modelo agudo fueron positivos, el número de células humanas que encontramos en el hígado de las ratas fue muy pequeño, inconveniente que se están encontrando otros grupos que investigan en terapia celular. En nuestros experimentos, esto pudo deberse a que los compuestos utilizados para inducir el daño hepático resultaran tóxicos para las células trasplantadas, o a que la inmunosupresión no fuera del todo eficaz.

     Sabemos cómo continuar, tan sólo necesitamos la financiación. Pero como ahora no toca, pues…

Hepatic regenerative medicine

     The keyword that defines our research is liver. We are working to come up with a treatment/therapy for the scar (fibrosis) that develops in this organ in chronic hepatic diseases. This is what we are doing:

     Liver transplantation may be the only alternative to treat patients with a heavily damaged liver, as in cases of severe cirrhosis. However, there are only a limited number of donor livers available for patients. Moreover, there is no specific therapy for the fibrosis that develops in the liver in many chronic hepatic diseases. Hence, the development of alternative therapies for liver disease is a major aim of medical research.

     Among the alternatives is cell therapy. Some of the cells with which researchers are currently investigating are hepatocytes and stem cells. Our research group works in the area of regenerative medicine of the liver. We are doing experiments of cell therapy with human cord blood mononuclear cells in models of liver disease. The mononuclear fraction of cod blood contains different cell types, stem cells among them.

     We have confirmed the differentiation potential of umbilical cord blood cells in vitro. For this purpose, we isolated mononuclear cells from human cord blood (hCBMC), and we cultured them in presence of growth factors. Our results confirmed that cells capable of differentiation into hepatocytes exist in human cord blood. Our results also showed that as the cells gain their hepatocyte-like phenotype, they lose their hematopoietic phenotype.

     Our next step was to investigate the transplantation of hCBMC to rats with liver disease. For this purpose, we first set up a human-rat xenotransplantion model in which the recipient rats need to be immunosuppressed to avoid rejection of the human cells. This model allowed us to perform cell therapy experiments in experimental models of both acute and chronic liver disease in rats.

     The acute model is an experimental hepatitis obtained by intraperitoneal injection of D-galactosamine (D-Gal). Recipient rats received 2 million hCBMC through the portal vein. Human cells were detected in the recipients’ blood and liver. Histological and biochemical data suggested that the human cells mormalized hepatic alterations and function.

     The chronic model is experimental cirrhosis obtained by administration of thioacetamide (TAA) throughout 4 months in the drinking water. Results obtained in this case were very striking. hCBMC transplantation was deleterious because the animals developed a hepato-renal syndrome. Thus, not only did cell therapy not have any effect on hepatic histology but it worsened hepatic function. Moreover, the cirrhotic animals that received cell transplantation showed signs of renal damage, both in the tubules and glomeruli.

     Results obtained in the cirrhosis model suggest the need to further investigate in the regenerative medicine field. Also, despite the positive results obtained in the acute model, the number of human cells observed in the liver parenchyma was very small, a problem described by other researchers.

     We know how to continue our research and what to do next. If only we got financial support…

(Media not available in English.)

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3 Respuestas a “Medicina regenerativa hepática

  1. Me parece fascinante este campo de investigación. Pienso que la terapia celular es una herramienta cada vez más potente con la que cuenta la biomedicina en un presente/futuro cercano y por la que se debería de invertir más. Tan importante es, creo yo, un resultado como el otro y es una lástima que no se le preste a los dos la misma atención.
    En cualquier caso, desde aquí mi enhorabuena por el trabajo realizado.
    Saludos!!

  2. Me parece muy interesante la investigación llevada a cabo, como siempre una pena que por falta de financiación, no se pueda continuar. Por cierto sería interesante estudiar el posible efecto tóxico de los compuestos utilizado (que mala es la toxicología, siempre pensando en lo mismo xD). Enhorabuena!!

  3. Gracias a los dos por los comentarios.
    Ángel, ya somos expertos en publicar resultados negativos. Antes de esos trabajos publicamos otro en el que a pesar de inmunosuprimir a las ratas con ciclosporina parece que las células humanas fueron rechazadas. Nos costó 365 días y coló en la quinta revista. Pero no me quejo. Todos dicen que los resultados negativos valen pero en realidad nadie quiere publicarlos.
    Sergio, por ahí van los tiros de la continuación. Lo tenemos todo diseñado pero de momento no consigo proyectos. Seguiremos luchando.

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